滴眼剂与注射剂同属液体无菌制剂，其研究内容部分相同，但滴眼剂有其独特的剂型特点。FDA上市申请21 CFR 314.94规定，滴眼剂的Q1/Q2要一致；FDA的《ANDA Submissions –Refuse-to-Receive Standards》中明确了眼用制剂的所有成分都要与参比一致。另外FDA滴眼剂个药指南中要求是物理和化学特性(Q3)一致。

《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》 (2023年第8号文)也要求：滴眼剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%~105%。

一般情况会，企业开发的自制品与RLD处方完全一致，以避免因处方的不同引起的安全性和有效性非临床试验、临床对比试验等。本文就自制品与RLD处方完全一致的情况下，关于化学药品仿制药溶液型滴眼剂研究中Q1/Q2/Q3一致的研究关注点进行简述。

一、概念介绍

1、来源

Q1/Q2的概念来源于FDA上市申请21 CFR 314.94 CMC中相关规定，其中对非肠道药物（即注射剂）、眼用药及耳用药的Q1/Q2都有相关要求。

FDA 2022年10月发布的《ANDA 提交的局部药品的物理化学和结构（Q3）表征》针皮肤半固体制剂又提出了Q3的概念，即物理化学和结构表征。

另外，ICH M9《基于生物药剂学分类系统的生物等效性试验豁免》中对普通口服固体剂型或混悬剂的Q1及Q2也提出了相关要求。

2、含义

Q1一致，表示辅料定性上一致，即辅料的种类一致。

Q2一致，表示辅料定量上一致，即辅料的用量一致（用量一致是指仿制制剂与参比制剂的辅料用量差异在±5%范围内）。

Q3一致，表示仿制药与参比制剂的理化性质、物理结构和微观结构相似，如外观、药物晶型、粒度分布、液滴粒径、流变特性、pH 值、黏度、含量均匀度、IVRT 和 IVPT等。对于不同剂型及复杂程度，Q3一致性考察参数不同，本文关注的化学仿制药溶液型滴眼液Q3一致性考察参数主要包括pH、比重、缓冲容量、重量摩尔渗透压浓度和黏度。

二、研究关注点

Q1/Q2/Q3一致性主要提现在处方研究和质量研究部分。

1、处方研究

关注点：证明自制品与参比制剂各辅料用量的一致性。

A、提供RLD的说明书、审评报告、专利和文献等可靠的文献调研内容，用文献佐证RLD处方。

B、论证自制品与参比制剂各辅料用量的一致性。建立各辅料含量的测定方法，进行全面验证，对不少于3批次参比制剂（含效期末）各辅料含量进行检测，必要时以多种分析方法相互佐证。如数据差异较大需可提高样本量，最终明确参比制剂各辅料用量，建议请省所对研究方法和结果进行复核。

C、检测数据表明自制品与参比制剂各辅料用量的一致性。

2、质量研究

关注点：证明自制品与参比制剂理化性质相似（对于溶液型滴眼剂，自制品和参比制剂的药学等效性受物理结构和微观结构影响较小）。

A、建立考察参数的检测方法，并经适当验证。

B、采用经验证的方法，对至少采用3批仿制制剂和参比制剂进行物理化学特性进行对比研究。考察参数主要包括pH、比重、缓冲容量、重量摩尔渗透压浓度和黏度。

C、仿制制剂和参比制剂进行物理化学特性应一致。

三、小结

从目前的审评要求看，已经逐渐向国外主流标准靠拢。在滴眼剂产品研发中，既要掌握其特有的技术要点，又要理解其背景、原理。只有这样，才能真正从设计出发，做出高质量的滴眼剂品种。